白血病是威脅人類(lèi)生命的常見(jiàn)惡性血液腫瘤之一。但有一種白血病偶爾被人們稱(chēng)為“最輕的白血病”，那就是慢性淋巴細胞白血�。ê�(jiǎn)稱(chēng)慢淋，CLL）。這是一種成熟B淋巴細胞克隆增殖性腫瘤，表現為外周血淋巴細胞增多。慢淋常見(jiàn)于中老年患者，大致可分為兩類(lèi)，有一種生長(cháng)非常緩慢，患者往往無(wú)明顯癥狀，在很長(cháng)一段時(shí)間里不需藥物治療，只需定期找醫生隨診；另一種則生長(cháng)更快、也更嚴重。尤其是出現耐藥和復發(fā)的患者，將面臨更差的預后。

　　在歐美國家，慢淋是最常見(jiàn)的白血病類(lèi)型，大約占白血病總體患者的25%～30%。雖然慢淋在亞洲人群里發(fā)生率相對較低，但檢出率及診斷率也在逐步上升。到目前為止，慢淋唯一可根治的手段就是異基因造血干細胞移植，但不幸的是，很多患者因為年齡、身體狀況、供者等各方面原因，沒(méi)機會(huì )接受這樣的治療。因此對大多數慢淋患者來(lái)說(shuō)，治療的目標是帶病生存，能夠長(cháng)期維持在一個(gè)比較好的生活狀態(tài)。

　　直到20世紀中葉，各類(lèi)白血病依然缺乏有效的治療手段。20世紀40年代，科學(xué)家們發(fā)現氮芥對慢性白血病等血液腫瘤有積極作用，白血病自此進(jìn)入化療時(shí)代。50~70年代，苯丁酸氮芥和環(huán)磷酰胺等烷化劑類(lèi)藥物的研發(fā)，讓慢淋患者獲得了30%~40%的緩解率。80~90年代，氟達拉濱等嘌呤類(lèi)似物成為慢淋的主要治療手段，讓緩解率提升至50%左右。但化療帶來(lái)的細胞毒性等問(wèn)題，依然影響著(zhù)患者的生活質(zhì)量。

　　進(jìn)入21世紀后，慢淋治療有了非常大的突破，從傳統的化療走向了以靶向治療為主的時(shí)代，還有層出不窮的新型治療方案正改變著(zhù)慢淋治療的版圖。

　　作為全球醫藥及生命科學(xué)行業(yè)值得信賴(lài)的合作伙伴和重要貢獻者，藥明康德（603259）在25年發(fā)展歷程中，很榮幸見(jiàn)證了多款慢淋新療法從實(shí)驗室到臨床的突破歷程，更通過(guò)提供一體化、端到端的新藥研發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)，助力全球合作伙伴加速多款慢淋創(chuàng )新療法的研發(fā)進(jìn)程，造福病患。今天這篇文章將再次回望近25年來(lái)慢淋新療法的攻堅歷程，向那些以勇氣、堅持與熱愛(ài)迎難而上的人們致敬。

　　單克隆抗體療法：開(kāi)啟靶向時(shí)代

　　世紀之交，單克隆抗體療法率先打破了慢淋治療主要依賴(lài)化療的局面。其中一個(gè)重要靶點(diǎn)是CD20。這是一種B細胞分化抗原，在95%以上的B細胞性淋巴瘤中表達，而在造血干細胞、血漿細胞和其他正常組織中不表達。

　　1997年，基因泰克（現為羅氏旗下子公司）與渤健共同開(kāi)發(fā)的靶向CD20的利妥昔單抗（rituximab，商品名：Rituxan）問(wèn)世，隨后在各類(lèi)癌癥治療領(lǐng)域都發(fā)揮了重要作用，也包括慢淋�？茖W(xué)家發(fā)現，利妥昔單抗與氟達拉濱等化療藥物聯(lián)用比先后單獨使用兩款藥物效果更好。2010年，利妥昔單抗的新適應癥獲FDA批準，與氟達拉濱和環(huán)磷酰胺聯(lián)合用于治療初治和既往經(jīng)治的CD20陽(yáng)性慢淋患者。

　　利妥昔單抗的成功，也啟發(fā)產(chǎn)業(yè)不斷迭代以CD20為目標的單抗藥物，例如由Genmab公司與諾華聯(lián)合開(kāi)發(fā)的第二代CD20單抗代表藥物奧法妥木單抗（ofatumumab）。它是一款全人源化單抗，其結合的表位也與利妥昔單抗不同，主要用于對其它治療或其它單抗不再有應答的患者。2009年，奧法妥木單抗獲FDA批準（商品名：Arzerra），用于對氟達拉濱和阿侖珠單抗耐藥的慢淋患者。如今，這兩款藥物均已成為慢淋的主要治療藥物。

　　由GlycArt Biotechnology、羅氏旗下基因泰克與渤健共同開(kāi)發(fā)、2013年獲FDA批準用于慢淋的奧妥珠單抗（obinutuzumab，商品名：Gazyva）屬于第三代CD20抗體。與前兩款藥物相比，它殺死慢淋細胞更直接、作用更強，并且早期試驗已證實(shí)了該藥可快速將B細胞從外周血細胞中清除出去。它可與化療藥物或靶向藥物伊布替尼一起作為慢淋初治療法，也可單獨治療復發(fā)或對其它治療無(wú)應答的慢淋。

　　除了上述幾種單抗，還有針對CD52抗原的單抗藥物阿侖珠單抗（alemtuzumab，商品名：Lemtrada）。它由拜耳與賽諾菲共同開(kāi)發(fā)，2001年獲美國FDA批準用于治療對烷化劑和氟達拉濱耐藥的進(jìn)展期慢淋。

　　BTK抑制劑：伊布替尼驚艷問(wèn)世，同類(lèi)靶向藥多點(diǎn)開(kāi)花

　　說(shuō)到近十多年慢淋靶向療法的發(fā)展，就不得不提到布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）抑制劑。其中一款重磅新藥戰績(jì)尤其輝煌，讓慢淋化療成為了歷史——它，就是伊布替尼（ibrutinib），一度被稱(chēng)為“慢淋領(lǐng)域的格列衛”。

　　這款新藥背后，有著(zhù)跌宕起伏的研發(fā)歷程。

　　20世紀90年代，一種后來(lái)被命名為BTK的酪氨酸激酶進(jìn)入了科學(xué)家的視野。BTK被發(fā)現在B細胞受體（BCR）信號通路中起著(zhù)關(guān)鍵作用；而在慢淋的癌細胞里，BTK蛋白水平會(huì )出現異常升高。

　　BTK自然成為了B細胞惡性腫瘤中富有吸引力的一個(gè)治療靶點(diǎn)，很多公司開(kāi)始針對BTK設計具有激酶選擇性的抑制劑，其中也包括Celera Genomics公司。

　　21世紀初，Celera公司在探索中孕育了一款靶向BTK并與之共價(jià)結合的小分子。由于共價(jià)藥物可與人體內蛋白非選擇性、不可逆、永久結合，一旦脫靶結合到正常的人體蛋白上，可能引起嚴重的毒副作用，這種潛在風(fēng)險使共價(jià)藥物一度成為藥物研發(fā)的禁忌。因此，Celera公司最初并沒(méi)有把它作為候選藥物，而只是當作“工具化合物”協(xié)助BTK抑制劑的篩選。

　　2006年，一家名為Pharmacyclics的公司收購了這款在Celera公司沒(méi)能得到充分重視的小分子。Pharmacyclics當時(shí)的首席執行官、血液腫瘤專(zhuān)家理查德·米勒（Richard Miller）博士敏銳地意識到了它在B細胞癌癥中的潛力。盡管他和團隊在B細胞淋巴瘤動(dòng)物模型中證實(shí)了這款藥物的活性，但很多研發(fā)人員對這款共價(jià)結合機制的藥物仍然持猶疑態(tài)度。

　　然而，很多患者正在死亡的邊緣。米勒博士不愿意因為對“共價(jià)機制”的風(fēng)險擔憂(yōu)，而讓這些患者無(wú)止境地等下去。

　　2009年，這款小分子的1期臨床試驗啟動(dòng)了。2011年，Pharmacyclics公司報告了它在1b/2期試驗中用于一系列B細胞惡性腫瘤的積極數據，不久后，強生旗下楊森制藥（現更名為強生創(chuàng )新制藥）也宣布與Pharmacyclics進(jìn)行合作，共同研發(fā)這款新藥。

　　2013年11月，以“伊布替尼”之名，這款不負眾望的新藥獲FDA加速批準上市（商品名：Imbruvica）用于套細胞淋巴瘤的治療。同一時(shí)期，它在慢淋中也表現出驚人的療效，并在2014年2月獲得FDA批準用于既往至少接受過(guò)一種治療的慢淋患者。后續發(fā)表于2015年的3年隨訪(fǎng)結果顯示，伊布替尼單藥治療就讓90%的慢淋既往經(jīng)治患者和84%的初治患者獲得緩解，達到完全緩解的患者分別占7%和23%，總緩解率為88%。也就是說(shuō)，近90%的患者腫瘤細胞數明顯下降或幾乎“全消失”。這是一個(gè)激動(dòng)人心的結果，意味著(zhù)患者可以擺脫對化療的依賴(lài)。

　　更長(cháng)期的8年隨訪(fǎng)研究表明，在經(jīng)治和初治的慢淋患者中，伊布替尼的總緩解率分別高達89%和87%，分別有10%和35%的患者獲得完全緩解，中位無(wú)進(jìn)展生存期分別長(cháng)達52個(gè)月和尚未達到，7年總生存率分別達到55%和84%。

　　2015年，艾伯維以高達210億美元的金額收購了擁有伊布替尼的Pharmacyclics，與強生共同繼續伊布替尼的研究工作。2016年3月，FDA批準了伊布替尼的第5個(gè)適應癥，單藥用于慢淋患者的一線(xiàn)治療。這是FDA批準的首個(gè)“無(wú)化療”慢淋一線(xiàn)治療方案，意味著(zhù)伊布替尼可替代化療作為慢淋的一線(xiàn)治療選擇，是一個(gè)重要的里程碑。在推動(dòng)此次獲批的3期臨床試驗中，與化療組相比，接受伊布替尼單藥治療的初治慢淋患者總緩解率達到82.4%，是前者（35.3%）的2倍多，無(wú)進(jìn)展生存期顯著(zhù)延長(cháng)，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低84%。

　　如今，伊布替尼已獲FDA批準治療10余項適應癥，并成為多種血液腫瘤的一線(xiàn)治療選擇。目前伊布替尼已在全球100多個(gè)國家和地區獲批，惠及全球超30萬(wàn)患者。此后，更多BTK靶向藥物接連問(wèn)世，讓包括慢淋在內的B細胞惡性腫瘤患者的生活迎來(lái)了巨大改善。已獲FDA批準的BTK抑制劑還包括由百濟神州研發(fā)的澤布替尼（zanubrutinib），由禮來(lái)、Redx Pharma與LOXO Oncology共同開(kāi)發(fā)、可破解共價(jià)BTK抑制劑耐藥困局的首個(gè)非共價(jià)（可逆）BTK抑制劑匹妥布替尼（pirtobrutinib），以及由阿斯利康與Acerta Pharma共同開(kāi)發(fā)的阿可替尼（acalabrutinib）。在中國獲批用于慢淋的BTK抑制劑還有由諾誠健華與渤健共同研發(fā)的奧布替尼。

　　其它靶向抑制劑：瞄準更多靶點(diǎn)

　　隨著(zhù)醫藥科技的進(jìn)步，還有更多重要靶點(diǎn)被發(fā)現、更多新的重磅藥物誕生。

　　與BTK類(lèi)似，PI3K蛋白在多種B細胞惡性腫瘤中也存在過(guò)度表達的現象，而抑制PI3K不僅會(huì )影響B(tài)CR信號通路，還會(huì )對炎癥、細胞信號傳導和血管生成產(chǎn)生抑制，從而影響與腫瘤增殖有關(guān)的微環(huán)境。

　　由ICOS與吉利德共同開(kāi)發(fā)的艾代拉利司（idelalisib，商品名：Zydelig）是第一代口服PI3K-delta抑制劑。它于2014年獲FDA批準上市治療復發(fā)/難治性慢淋。它臨床活性顯著(zhù)，可誘導細胞凋亡、抑制惡性B細胞系/原發(fā)腫瘤細胞系增殖，還能阻斷多種信號通路，降低腫瘤細胞的生存能力。

　　由Infinity Pharmaceuticals和Verastem共同開(kāi)發(fā)的度恩西布（duvelisib，商品名：Copiktra）則是一款口服PI3K-delta和PI3K-gamma雙重抑制劑。它于2018年獲FDA批準用于治療此前至少使用兩種其它療法的成人復發(fā)/難治性慢淋。其對PI3K-delta的抑制導致惡性腫瘤細胞凋亡，而對PI3K-gamma的抑制則減少了腫瘤微環(huán)境中支持細胞的分化和轉移。

　　B細胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）也是一個(gè)重要靶點(diǎn)。BCL-2可阻止細胞凋亡，并在某些類(lèi)型癌癥中過(guò)度表達，與耐藥性的形成相關(guān)。比如由艾伯維與羅氏旗下基因泰克共同開(kāi)發(fā)的維奈克拉（venetoclax，商品名：Venclexta），就是一種口服、選擇性BCL-2抑制劑，通過(guò)選擇性抑制BCL-2的功能，恢復細胞的通訊系統，讓癌細胞自我毀滅，達到治療腫瘤的目的。2016~2019年，維奈克拉先后獲FDA批準了多項慢淋相關(guān)適應癥。今年還有一款在中國獲批慢淋適應癥的BCL-2抑制劑——由亞盛醫藥研發(fā)的利沙托克拉。

　　探索仍在繼續

　　過(guò)去25年間，美國FDA共批準了至少14款治療慢淋的新療法，除上述藥物之外，還有2008年獲批的化療藥物苯達莫司�。╞endamustine，商品名Treanda），以及2024年獲批的靶向CD19的CAR-T細胞療法lisocabtagene maraleucel（liso-cel，商品名Breyanzi）。

　　藥明康德很高興能為其中多款療法提供賦能、助力合作伙伴的這些創(chuàng )新療法來(lái)到全球患者身邊。

　　為更好地提高慢淋患者的生活質(zhì)量、解決藥物長(cháng)期使用帶來(lái)的耐藥等問(wèn)題，產(chǎn)業(yè)圈仍在攜手努力。當下還有近200款針對慢淋的新療法正處于積極的臨床研究中，有望在未來(lái)造福更多患者。其中多款藥物已進(jìn)入3期臨床階段，涵蓋小分子靶向藥和靶向蛋白降解劑等多種類(lèi)型。比如由默沙東與ArQule共同研發(fā)的nemtabrutinib，近期研究證實(shí)其對BTK抑制劑耐藥（包括攜帶BTK C481S突變）的復發(fā)或難治性慢淋患者有效，且在TP53異常亞組中仍有療效，安全性可控。目前科學(xué)家正在進(jìn)行一項3期試驗，以評估這款新藥對比維奈克拉+利妥昔單抗聯(lián)合療法的療效。

　　在抗擊慢淋的漫漫旅途中，這些令人興奮的成就源于科學(xué)家敢于挑戰傳統的洞見(jiàn)和勇氣，也離不開(kāi)轉化醫學(xué)中來(lái)自學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界的攜手努力。

　　最后，讓我們再次向那些在慢淋治療領(lǐng)域不懈探索的英雄們致以崇高的敬意。藥明康德也期待與業(yè)界同仁繼續同行，助力讓更多創(chuàng )新療法來(lái)到患者身邊。